INIBIDORES DE AROMATASE - QUAL ESCOLHER???

É muito comum hoje em dia o uso dos inibidores de aromatase (AI) durante os ciclos de esteróides, com o objetivo de diminuir a aromatização das drogas e com isso amenizar as chances de efeitos colaterais de origem estrogênica.

Os AIs mais utilizados hoje em dia são:

1) Letrozol (Femara®)
O letrozol é um AI seletivo de terceira linha que foi capaz de reduzir os níveis de estrógeno em 98% ou mais(1). Em um estudo reduziu os níveis de estrógenos dos pacientes a níveis indetectáveis e aumentou o nível de LH, FSH e SHBG(2). Uma dose efetiva de letrozol é entre 0.25m-0.5mg/dia, mais que isso pode provocar uma disfunção sexual. Um outro problema é o rebote de estrógeno quando se cessa o uso do composto. A inibição máxima da aromatase foi encontrada até em doses baixas como 100mcg(3). Em comparação com o anastrozol e o exemestano, o letrozol é 2/5 vezes mais potente em sistemas não celulares e 10/20 vezes mais potente em sistemas celulares para inibição da aromatase. Letrozol, devido sua meia-vida de 2-4 dias, deve ser tomado por 60 dias para atingir níveis estáveis no plasma sanguíneo(.

Níveis séricos de LH e FSH no grupo controle, tratado com testosterona e tratado com testosterona e letrozol

Secreção noturna de gonadotropina antes (barras brancas) e após (barras pretas) cinco meses de tratamento com testosterona e letrozol


2) Anastrozol (Arimidex®)

O anastrozol também é um AI seletivo que com doses de 0.5mg e 1mg foi capaz de reduzir os níveis de estrógeno em 50%. A dose de 1mg/dia ainda elevou os níveis de testosterona em 58%(5). Nesse mesmo estudo, nos dois grupos, LH e FSH também aumentaram. A elevação de testosterona promovida pelo anastrozol é tão grande que ele pode ser usado como uma "forma" de terapia de reposição de testosterona em homens com hipogonadismo(6). A literatura mostra que doses constantes de anastrozol no plasma sanguíneo são atingidas após setes dias consecutivos de uso na dose de 1mg/dia. Sua eficácia é de 80%(7).

3) Exemestano (Aromasin®)

O exemestano é um análogo esteróide da androstenediona que funciona como um inibidor irreversível (suicida) da enzima aromatase. A administração de 25mg/dia inibe a atividade da aromatase em 98% e reduz os níveis plasmáticos de estrona e estradiol em cerca de 90%((9)(10)(11). A dose recomendada é de 25mg/dia evocê deve administrar exemestano por uma semana para atingir niveis plasmáticos estáveis (sua meia-vida é de 27 horas)(12). Como todos os compostos dessa classe, ele também causa um aumento nos níveis de testosterona, LH e FSH(13).

Alterções relativas a concentração basal de LH e FSH após uma simples dose de 25mg de exemestano

Como pudemos observar acima, todos esses compostos possuem alterações benéficas no eixo HPT (aumento de gonadotropinas e consequentemente uma maior androgênese) e poderiam ser utilizados sem maiores problemas durante uma terapia pós-ciclo, com inclusive muitos estudos mostrando sua eficiência no tratamento de hipogonadismo hipogonadotrópico(19).

Então, por que não usá-los??

Primeiramente gostaria de citar um efeito muito conhecido porém pouco considerado pela grande maioria dos usuários de esteróides.

Com exceção do exemestano, que é um inibidor suicida da aromatase, os outros AI podem provocar um forte efeito rebote após o término de seu uso que causará, com grande certeza, efeitos colaterais estrogênicos (ginecomastia, retenção hídrica) no usuário. Logo, se pensarmos em usar algum inibidor este deve ser o exemestano.

Durante o período pós-ciclo, assim como os níveis de andrógenos estão baixos, os de estrógenos também estão. A administração de um AI causará uma queda ainda maior nessa taxa de hormônios, causando uma repercussão maléfica nos lipídios séricos, na libido, na agressividade, na função tireoideana e no prórpio reestabelecimento do eixo.

Os estrogênios exercem muitos efeitos no metabolismo lipídico, dentre os quais os mais importantes são os efeitos sobre os níveis séricos das lipoproteínas e dos triglicerídeos(14). Em geral, os estrogênios elevam ligeiramente os triglicerídeos séricos e diminuem suavemente os níveis séricos do colesterol total(15).

Contudo, as ações mais importantes parecem ser o aumento das concentrações das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a redução dos níveis das lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e da lipoproteína (a) [LP(a)](15). A existência de receptores estrogênicos (ER) no fígado sugere que os efeitos benéficos do estrogênio no metabolismo das lipoproteínas sejam devidos em parte às ações hepáticas diretas(15). Os estrogênios também alteram a composição da bile, aumentando a secreção de colesterol e reduzindo a dos ácidos biliares, o que aumenta a saturação da bile com colesterol(15). Logo, a utilização de AIs durante o período de TPC pode prejudicar muito o perfil lipídico do usuário.

A libido (desejo sexual) são dependentes, em parte, de estrógenos, que se ligam aos receptores dopaminérgicos D1, receptores adrenérgicos, receptores opióides ou receptores do ácido gamma-amino butírico(16). Os estrógenos (com sua capacidade de melhorar a síntese de NO, através da estimulação da NO sintetase, e a produção de prostaciclina) tem importante papel na vasodilatação e com isso são muito importantes para o processo de ereção peniana(15). Vale resaltar aqui que o desejo sexual não se deve exclusivamente ao estrógeno sozinho ou ao andrógeno. Estudos mostram que o tratamento combinado de testosterona e estradiol causam um grande aumento da libido(17).

O estrógeno também regula a ação do DHT (mais importante regulador da ejaculação e da sua duração), através de um aumento da duração de seu efeito (inibe a entrada acelerada do DHT na estruturas celulares neuronais) e com isso promove uma ejaculação sem problemas(21). Em suma, o estrógeno é necessário para a atividade sexual masculina(18)(20)(22)(37).

Em um estudo a inativação da aromatase em homens provocou completa perda da agressividade(23) e flutuações das suas taxas pode influenciar em transtornos da personalidade(24) mostrando importante ação desses hormônios no comportamente agressivo dos homens. Logo, ja esta mais do que claro a importância dos estrógenos na agressividade masculina(25)(26)(27)(28).

Um perigo durante a TPC é a depressão pós-ciclo. Esse colateral poderá ser pronunciado pela queda ainda maior das taxas de estrógenos (caso ocorra utilização de um AI). Existem receptores estrógenos-específicos em diversas estruturas do SNC, como córtex, sistema límbico, hipocampo, cerebelo e amígdala. A ligação dos estrógenos aos receptores teria importante papel na síntese, liberação e metabolismo de neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina e acetilcolina.

Eles também apresentam uma ação MAO inibitória em várias regiões cerebrais e promovem a liberação de triptofano de suas proteínas ligantes plasmáticas, facilitando sua conversão a serotonina. Sua ação sobre neuropeptídeos (fator de liberação de corticotropinas [CRF] e neuropeptídeo Y [NPY], por exemplo) também colaboraria para a modulação do humor e de outras atividades, como a termo-regulação, o controle da saciedade, do apetite e da pressão arterial. É de se esperar que em períodos de abrupta/intensa variação dos níveis de estrógeno circulante (como no pós-ciclo) ocorra maior vulnerabilidade para o desenvolvimento de transtornos psíquicos (particularmente transtornos cognitivos e de humor)(29).

Os neurotransmissores que são estimulados pelo estrógenos são responsáveis pelos estados de bom humor e alegria, logo uma queda na sua síntese (pela queda da taxa de estrógenos) pode ser prejudicial para o bem-estar do usuário.

A função tireoideana (síntese e secreção dos hormônios T3 e T4) também sofre modulações pela ação dos estrógenos. Muitos estudos relatam aumento da responsividade do TSH (hormônio estimulador da tireóide) ao TRH (hormônio liberador da tireotropina) mostrando um possível estímulo à tireóide, e tudo indica que esse fato ocorre devido à aromatização uma vez que o estradiol mostrou-se capaz de aumentar a densidade e a expressão dos receptores hipofisários de TRH e T3(30)(31) e de causar down-regulation da ectoenzima destruidora de TRH (alterando os níveis de transcrição do gene que sintetiza a enzima) na hipófise(32).

Sabe-se também que os estrógenos funcionam como reguladores da enzima 5’-desiodinase tipo I e II. A D1 é encontrada no fígado, rim e tireóide e é responsável pela síntese de T3 circulante, enquanto a DII localiza-se na hipófise, tecido muscular, cérebro e no coração e é responsável pela síntese de T3 intracelular e ambas as formas são estimuladas pelo hormônio(33)(34), aumentando o metabolismo do T4 em T3 (forma biologicamente ativa).

Como curiosidade, na função da tireóide, o uso de AI (inibidores da aromatase) não é recomendado, pois os estrógenos são necessários para a atividade normal da glândula e para o metabolismo periférico dos hormônios(35) e a aromatização da testosterona em estrógeno é necessária para a modulação da função normal do hipotálamo e da hipófise(36).

No período pós-ciclo busca-se a normalização dos níveis de LH, FSH e testosterona e a retomada da espermiogênese para reverter a infertilidade que se tem durante um ciclo de esteróides. Sabe-se que a concentração de estrogênios no líquido dos túbulos seminíferos é muito alta e, provavelmente, desempenha papel importante na espermiogênese. Acredita-se que esse estrogênio seja formado pelas células de Sertoli, pela conversão da testosterona em estradiol(38).

O GnRH é essencial para a função reprodutiva dos homens, através da estimulação da secreção de FSH e LH pela hipófise. Sua ação se da pela sua ligação ao seu receptor (GnRHRec) nas células gonadotróficas da adenohipófise(39). O estradiol se mostrou capaz de aumentar a ligação do GnRH ao seu receptor na hipófise(40)(41)(42)(45) e de quadruplicar a síntese do mRNA do GnRHRec(43) e tudo isso aumenta a secreção de LH (em duas/três vezes), através do aumento da resposta ao hormônio precurssor(44)(45).


Referências
1. Clin Cancer Res. 2005 Apr 15;11(:2809-21.
2. Epilepsy Behav. 2004 Apr;5(2):260-3
3. J Clin Endocrinol Metab. 1995 Sep;80(9):2658-60.
4. Clin Cancer Res. 2003 Jan;9(1 Pt 2):468S-72S.
5. J Clin Endocrinol Metab 2000 Jul;85(7):2370-7, "Estrogen Suppression in Males"
6. Clin Endocrinol (Oxf). 2005 Feb;62(2):228-35.
7. Bula do Arimidex
8. GOODMAN & GILMAN, As Bases Farmacológicas da Terapêutica, ed. 10. Mc Graw Hill, pg. 1078, 2003.
9. A predictive model for exemestane pharmacokinetics/pharmacodynamics incorporating the effect of food and formulation.Br J Clin Pharmacol. 2005 Mar;59(3):355-64.
10. Exemestane for breast cancer prevention: a feasible strategy?Clin Cancer Res. 2005 Jan 15;11(2 Pt 2):918s-24s.
11. Endocrinology and hormone therapy in breast cancer: Aromatase inhibitors versus antioestrogens, Anthony Howell1 and Mitch Dowsett2 1CRUK Department of Medical Oncology, University of Manchester, Christie Hospital, Manchester, UK 2Academic Department of Biochemistry, Royal Marsden Hospital, London, UK Breast Cancer Res 2004, 6:269-274 doi:10.1186/bcr945
Published 6 October 2004
12. Clin Cancer Res. 2003 Jan;9(1 Pt 2):468S-72S
13. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12):5951-6
14. Lobo, 1991; Walsh et al.,1994
15. GOODMAN & GILMAN, As Bases Farmacológicas da Terapêutica, ed. 10. Mc Graw Hill, pg. 1207, 2003.