RIMONABANTO - PERFIL

Rimonabanto

Rimonabant ou rimonabanto é um fármaco utilizado para
redução do peso e afinamento da cintura. Em Abril de 2006 o laboratório
Sanofi-Aventis anunciou a venda do medicamento no Brasil.Entretanto em
Outubro de 2008 o laboratório suspendeu a venda do medicamento Acomplia
em todo o mundo pelo risco de seus efeitos colaterais que envolvem
complicações psiquiátricas.

Mecanismo de ação
Ele age
bloqueando substâncias conhecidas como endocanabinóides (receptor CB1)
que provoca uma auto-estimulação em nossas ações e também no apetite. O
sistema endocanabinóide funciona como uma defesa, estimulando o
organismo a guardar seus alimentos na forma de gordura para um possível
momento de escassez no futuro. As células adiposas produzem um hormônio
conhecido como apopectina, que facilita a ação da insulina, colocando
mais glicose para dentro das células. Em situações de estresse, o
endocanabinóide anandamida estimula o corpo a estocar mais gordura, o
que resulta em menos apopectina. Esse quadro leva ao acúmulo de açúcar
no sangue e também de insulina. A molécula de rimonabanto se encaixa no
receptor da anandamida, sem dar espaço ao endocanabinóide, interrompendo
o ciclo que faz a célula de gordura ficar mais cheia. Estudos
publicados nos últimos anos têm demonstrado que o rimonabanto é efetivo
na perda de peso e na melhora dos parâmetros metabólicos. O rimonabanto
age como uma droga anti-maconha por que apresenta efeitos opostos ao
aumento de apetite, antinaúsea e eufóricos dos endocanabinóides

Indicações:

O
medicamento tem indicações precisas, não é desenhado ou proposto como
medicamento para emagrecimento apenas. É desenhado e proposto como
medicamento que tem, além da perda de peso, ações relacionadas à gordura
intra-abdominal. Ou seja, a gordura ruim, que é a que está dentro da
barriga - diz o endocrinologista Amélio Godoy Matos, referindo-se ao
tipo de gordura que mais põe o coração em perigo.
Quem deve tomar o remédio, então?
-
O medicamento é indicado para casos de obesidade acompanhados de
fatores de risco, como diabetes, triglicerídeo elevado e baixo HDL. Esse
é o perfil do paciente. Além disso, tem cintura aumentada: acima de 94
centímetros para homens e 90 para mulheres. E o índice de massa corporal
tem que ser maior que 27,5 ou 30.
O "Acomplia (rimonabanto) não é
um medicamento para uso estético. Deve ser indicado para o paciente
correto", adverte o próprio fabricante, o laboratório Sanofi-Aventis.
A
Anvis também deixa claro que indica o uso do remédio apenas quando
acompanhado de regime e atividade física. "O Acomplia está indicado como
adjuvante à dieta e aos exercícios, para o tratamento de pacientes
obesos ou com sobrepeso com fatores de risco associados, como diabetes
tipo 2 ou dislipidemia (aumento anormal da taxa de gorduras no sangue)".



Contra indicações/colaterais
São mudanças de humor,
depressão, náuseas, eventualmente tonteiras Doentes com depressão maior
ou em doentes que utilizem antidepressivos como fluoxetina.[6] Pois há
um substancial e comprovado risco de incidência ou piora no risco de
sintomas suicidas, ou outros distúrbios psiquiátricos, com o uso do
medicamento. Têm sido relatados problemas psíquicos e depressão em
pessoas que fizeram o uso deste medicamento.

Nomes comerciais
Acomplia
Redufaste

Endocanabinóides
O
sistema endocanabinóide foi descrito na década de 60, como forma de de
explicar a fome compulsiva sentida pelos usuarios de maconha. Foi
concluido que este sistema funciona por demanda. Quanto mais ativado
estiver, mais o organismo armazenará energia sob a forma de gordura,
especialmente a abdominal.

O sistema endocanabinóide é um sistema
de sinalização endógena que atua fisiologicamente na regulação da
homeostase energética e no metabolismo de lípides e hidratos de carbono.
A hiperativação do sistema endocanabinóide não só causa aumento de peso
como pode induzir fenótipos dislipidêmicos e disglicêmicos.

Numerosos
estudos clínicos e experimentais demonstraram que a intervenção
farmacológica no sistema representa promissora perspectiva terapêutica
no controle da obesidade, dislipidemia, resistência à insulina e
aterosclerose.

Em 1988, o primeiro receptor canabinóide foi
identificado. Em 1993, esse receptor foi cognominado CB1 pois, nesse
mesmo ano, um segundo receptor foi caracterizado e designado CB2.

Os
primeiros ligantes endógenos dos receptores canabinóides – os
endocanabinóides – foram isolados em 1992. Nos dias atuais, a anandamida
(N-araquidonoil etanolamina) e o 2-araquidonoil glicerol (2-AG) são,
entre os canabinóides endógenos, os mais exaustivamente estudados.

Tanto
a anandamida quanto o 2-AG têm sua ação interrompida por processo de
recaptação pelos neurônios, seguida de seu metabolismo. Essa etapa
parece ocorrer por simples difusão e/ou através de processo facilitado
por uma proteína transportadora.

Ambos os endocanabinóides são
rapidamente metabolizados e Hidrolizados pela FAAH (do inglês - fatty
acid amide hydrolase) e pela MAG lipase (do inglês – monoacyl glicerol),
respectivamente, em compostos inativos).

Os receptores
canabinóides, os endocanabinóides e as enzimas que catalisam sua
biossíntese e degradação constituem o sistema endocanabinóide.

Ainda
que a maior parte dos endocanabinóides atue sob “demanda ou
necessidade”, em resposta tanto aos estímulos fisiológicos
(despolarização neuronal) quanto patológicos, existem evidências de que
estariam primariamente ativados em algumas áreas do cérebro que
controlam o balanço energético, sugerindo um tônus contínuo que favorece
a ingestão de energia e seu armazenamento.

Estudos clínicos e
experimentais têm demonstrado que os canabinóides endógenos e a ativação
concomitante de seus receptores CB1 causam uma pletora de efeitos,
entre os quais:
1) envolvimento na antinociceptividade (diminuição
da sensibilidade aos estímulos dolorosos), controle do movimento e
inibição da memória de curto prazo
2) inibição da secreção de prolactina e do hormônio do crescimento e aumento na secreção do ACTH
3) efeitos ansiolíticos, através de ações sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
4) modulação da resposta imune e inflamatória
5) aumento da freqüência cardíaca, vasodilatação e broncodilatação
6) inibição da secreção de testosterona, anovulação e relaxamento uterino
7) atividade antitumoral
neuroproteção diante de situações de trauma e hipóxia
9)
modulação da ingestão de alimentos graças aos seus efeitos sobre a
liberação de peptídeos e hormônios hipotalâmicos e à regulação dos
mesmos pelos esteróides.
Todos esses efeitos pleiotrópicos foram
concisamente resumidos por Di Marzo e colaboradores em uma única frase:
“O sistema endocanabinóide reduz a sensação de dor, controla o
movimento, a memória, o sono, o apetite e protege”.


Comentário Dr. Daniel da Costa Lins membro da comissão de novas lideranças SBEM
JAMA. 2008; 299(13): 1547-1560. Published online April 1, 2008
O
STRADIVARUS é um estudo multicêntrico randomizado que avaliou o efeito
do rimonabanto na progressão da aterosclerose por 18 meses em 839
pacientes com obesidade visceral e doença arterial coronária usando um
USG endovascular. Neste estudo foi observado que os pacientes do braço
do rimonabanto apresentaram uma grande perda de peso (4,3 kg vs 0,5 kg) e
de cintura abdominal (4,5 cm vs 1,0 cm) quando comparados ao placebo. O
grupo da droga também mostrou uma melhora no perfil lipídico, na
proteína C reativa e na hemoglobina glicada quando comparado ao placebo.

Entretanto o estudo não demonstrou modificação na percentagem do
volume do ateroma nos 2 grupos. Outro achado foi o aumento no numero de
eventos psiquiátricos no grupo do rimonabanto quando comparado ao
placebo, basicamente ansiedade e depressão (43 % VS 28%
respectivamente).
A crítica ao trabalho quando comparado aos outros
que usaram o rimonabanto em relação aos efeitos adversos psiquiátricos
foi que neste estudo não foram excluídos os pacientes com antecedente ou
história atual de depressão ou ansiedade. Outra critica é que não está
bem estabelecido se a progressão da aterosclerose pode ser mensurada
através da medida da media intimal por USG e o tempo curto de exposição
(18 meses) a medicação

Estudo Demonstra que o Rimonabant Melhora Significativamente os Fatores de Risco Cardiometabólico Tradicionais e Emergentes.


A
sanofi-aventis anunciou que os resultados do estudo clínico RIO-Lipids
foram publicados hoje na revista The New England Journal of Medicine. O
estudo clínico avaliou o rimonabant em pacientes com sobrepeso ou obesos
apresentando dislipidemia não tratada (triglicérides altos e/ou relação
colesterol total / colesterol-HDL elevada). Os resultados do estudo
mostraram que pacientes em tratamento com 20 mg de rimonabant, uma vez
ao dia, apresentaram melhora significativa de vários fatores de risco
cardiometabólico que podem contribuir tanto para o desenvolvimento do
diabetes tipo 2 como da doença cardíaca. Essas melhoras incluíram uma
redução nos níveis de triglicérides e aumento do HDL-colesterol
(colesterol bom). Também houve redução no tamanho da circunferência
abdominal e do peso corporal, melhora da tolerância à glicose e
diminuição da pressão arterial. Outros achados importantes também foram
observados em relação aos marcadores de risco emergentes, incluindo
aumento da adiponectina, uma proteína associada ao risco reduzido de
diabetes e doença cardíaca e redução da Proteína C-Reativa (PCR), um
marcador da inflamação associado com risco cardiovascular (1,2).

Uma
análise estatística de relevância sugeriu que os aumentos de
adiponectina observados no estudo clínico foram além das melhoras
previstas, que poderiam ser atribuídas à perda de peso isolada,
aumentando o potencial do efeito direto do rimonabant neste marcador de
risco.

"Um dos achados mais dignos de nota no estudo RIO-Lipids é
a evidência de que o rimonabant, o primeiro bloqueador seletivo CB1,
através de seus efeitos nos tecidos periféricos, aumenta
significativamente os níveis de adiponectina (produzida pelas células de
gordura) além do esperado na perda de peso isolada. Isso fornece
evidências do potencial de rimonabant em melhorar vários fatores de
risco cardiometabólico em pacientes que apresentam excesso de
adiposidade abdominal e outras co-morbidades, como diabetes ou
dislipidemia", afirmou Jean-Pierre Després, PhD., Diretor de Pesquisa,
Instituto do Coração de Québec, Centro de Pesquisa do Hospital Laval,
Sainte-Foy, Quebec e Investigador Principal do estudo clínico
RIO-Lipids.

Em um ano, os pacientes tratados com 20 mg/dia de
rimonabant conseguiram uma redução de 12,6% nos níveis de triglicérides
comparados com uma redução de 0,2% dos pacientes que receberam placebo
(p<0,001 vs. placebo). Esse resultado foi acompanhado por um aumento
de 19,1% de HDL-colesterol- nos pacientes tratados com 20 mg/dia de
rimonabant comparados com 11,0% dos pacientes que receberam placebo
(p< 0,001 vs. placebo). Essa mudança foi correlacionada com os
aumentos da adiponectina observados no estudo e sugerem um papel-chave
dessa última ao explicar os efeitos independentes da perda de peso com
rimonabant. Com relação ao placebo, os níveis de colesterol total e
HDL-colesterolpermaneceram inalterados, embora o tamanho da partícula
LDL tenha sido alterado para um perfil mais saudável e menos
aterogênico.

Pacientes tratados com 20 mg/dia de rimonabant
apresentaram uma diminuição média na circunferência abdominal de 7,1 cm
(2,7 polegadas) contra 2,4 cm (0,94 polegadas) dos que receberam placebo
(p<0,001 vs. placebo). A circunferência abdominal elevada é um
indicador prático da adiposidade abdominal (excesso de gordura no
abdome), reconhecido como um fator de risco da doença cardiovascular e
do diabetes do tipo 2.3 Conseqüentemente, a redução da circunferência da
cintura observada com rimonabant é um indicador importante de um perfil
de risco cardiometabólico reduzido. Consistente com os achados dos
outros estudos clínicos do programa RIO, os pacientes tratados com 20
mg/dia de rimonabant perderam uma média de 6,9 kg (15,2 libras)
comparados com 1,5 kg (3,3 libras) nos indivíduos tratados com placebo
(p<0,001 vs. placebo). Além disso, 58,4% dos pacientes tratados com
20 mg/dia de rimonabant, perderam mais de 5% de seu peso corporal,
comparados com 19,5% dos pacientes do grupo placebo (p<0,001 vs.
placebo) e 32,6% dos pacientes tratados com 20 mg/dia de rimonabant
perderam mais de 10% de seu peso corporal comparados com 7,2% dos
pacientes que receberam placebo (p<0,001 vs. placebo).

Mesmo
nessa população não diabética, o tratamento com 20 mg/dia de rimonabant
levou a redução dos níveis de insulina e melhora da tolerância à
glicose, ambos importantes prognósticos para o desenvolvimento do
diabetes tipo 2.

Redução da pressão arterial (tanto sistólica
como diastólica) foram observadas no grupo tratado com 20 mg/dia de
rimonabant. Os pacientes tratados com 20 mg/dia de rimonabant
demonstraram um decréscimo de 2,1 mmHg na pressão arterial sistólica
comparado a um decréscimo de 0,3 mmHg do grupo de pacientes que
receberam rimonabant (p=0,048 vs. placebo). A pressão arterial
diastólica, por sua vez, diminuiu para 1,7 mm Hg no grupo de pacientes
tratados com 20 mg/dia de rimonabant comparados à diminuição de 0,2 mm
Hg no grupo de pacientes que receberam o placebo (p=0,011 vs. placebo).

Esses
fatores de risco cardiometabólico – obesidade abdominal, nível elevado
de triglicérides, baixo HDL-colesterol-, glicemia elevada e elevada
pressão arterial – freqüentemente apresentam-se juntos(4). Nesse estudo,
52,9% dos pacientes tratados com 20 mg/dia de rimonabant e 51,9% dos
pacientes que receberam placebo reuniram critérios para o diagnóstico da
síndrome metabólica (pacientes com pelo menos 3 dos 5 fatores
cardiometabólicos acima)(5). Ao final do estudo, a prevalência da
síndrome caiu para 25,8% nos pacientes tratados com 20 mg/dia de
rimonabant, enquanto 41% dos pacientes que receberam placebo ainda
reuniam os critérios (p<0,001).

Além do progresso observado
nos fatores de risco cardiometabólico tradicionais, melhoras
significativas também foram observadas com os marcadores de risco
emergentes adiponectina e PCR. Os níveis de adiponectina aumentaram
significativamente nos pacientes que receberam 20 mg/dia de rimonabant
(p<0,001 vs. placebo). Foi relatado que 57% deste aumento não pôde
ser atribuído à perda de peso isolada, implicando num possível efeito
direto do rimonabant na melhora deste marcador de risco. Isso confirma
achados laboratoriais anteriores de que o rimonabant estimula adipócitos
a aumentar a produção de adiponectina. O PCR também diminuiu
significativamente em pacientes tratados com 20 mg/dia de rimonabant
(p=0,020).

“Os resultados dos estudo clínico RIO-Lipids
indicaram que pacientes que apresentam dislipidemia aterogênica tratados
com 20 mg/dia de rimonabant não apenas melhoraram seus perfis lipídicos
mas também apresentaram melhoras significativas de uma ampla gama de
fatores de risco cardiometabólico. É a primeira vez que, com um agente,
observamos melhoras tão amplas dos fatores de risco cardiometabólico,
tais como níveis de triglicérides, de HDL-colesterol, mudança no tamanho
da partícula LDL, tolerância à glicose, pressão arterial sistólica e
diastólica, adiponectina e PCR bem como peso e circunferência da
cintura”, afirmou o professor Després. “Os achados do RIO-Lipids também
confirmaram a consistência de rimonabant em melhorar vários fatores de
risco cardiometabólico, o que tem sido observado em outros experimentos
RIO”, ele acrescentou.

A segurança e tolerância foram
consistentes com os outros estudos RIO relatados. Os efeitos colaterais
foram, no geral, transitórios e auto-limitados e os mais comuns incluem
náusea, tontura, gripe, ansiedade, diarréia e insônia. Os efeitos
colaterais mais freqüentes causados pela interrupção do placebo e nos
grupos de 5 mg/dia e de 20 mg de rimobanant incluíram depressão (0,6%
vs. 1,7% e 2,9%), ansiedade (0,6% vs. 0,3% e 1,7%) e náusea (0% vs. 0,6%
e 1,2%).

A publicação do RIO Lipids conclui que o rimonabant
pode constituir uma nova abordagem terapêutica para melhora do perfil de
risco cardiometabólico observado nos pacientes com sobrepeso/obesos e
dislipidemia.

REFERENCIAS

http://www.arquivosonline.com.br/2006/8 ... 704023.pdf

http://www.sanofi-aventis.com.br/live/b ... D46351CA2E

http://www.blog.endocrino.org.br/?m=200804

http://oglobo.globo.com/vivermelhor/mat ... 154919.asp

http://www.cibersaude.com.br/revistas.a ... teria=4199

O Sistema Endocanabinóide: Nova Perspectiva no Controle de Fatores de Risco Cardiometabólico
The Endocannabinoid System: A New Perspective for Cardiometabolic Risk Control
Emilio Antonio Francischetti e Virginia Genelhu de Abreu
Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ - Rio de Janeiro, RJ

retirado de http://www.arquivosonline.com.br/2006/8 ... 704023.pdf

Os últimos quarenta anos registraram um importante declínio na
prevalência de muitos fatores de risco cardiovascular1. Os avanços
terapêuticos conquistados graças aos agentes hipolipemiantes,
anti-hipertensivos e antidiabéticos orais representaram valiosos
instrumentos para reduzir o pesado gravame, em termos de saúde pública,
imposto pelos fatores de risco cardiovascular e metabólico.
A doença
cardiovascular ainda permanece como principal causa de morte em vários
países do mundo ocidental, seja pelo inadequado controle de doenças como
o diabetes mellitus, hipertensão arterial e o hábito de fumar1 e/ou
pela emergência de novos fatores de risco tais como, aumento da
circunferência abdominal2, níveis reduzidos de HDL-C,
hipertrigliceridemia e maior proporção de partículas de LDL pequenas e
densas3, que reconhecidamente contribuem para o risco cardiovascular
global.
Ensaios clínicos mostraram que, embora se tenha alcançado
redução significativa no número de eventos pela utilização de esquemas
terapêuticos considerados altamente efetivos, um importante risco
residual ainda permanece, deixando uma proporção não desprezível de
pacientes tratados vulneráveis à morbidade cardiovascular e
metabólica4-6. Este aspecto é particularmente alarmante em indivíduos
que agregam múltiplos fatores de risco.
A obesidade, principalmente a
adiposidade visceral, é uma pandemia que acomete tanto populações de
países hegemônicos como daqueles em desenvolvimento, inclusive o
Brasil7,8. Atualmente, o tecido adiposo visceral é considerado um órgão
endócrino e potencialmente diabetogênico e pro-inflamatório9. Alterações
na expressão e secreção de adipocitocinas e mediadores inflamatórios
explicam por que a obesidade abdominal se associa à resistência à
insulina, dislipidemia aterogênica e hipertensão10. As múltiplas
definições de Síndrome Metabólica – [da] ATP III11, World Health
Organization12 e International Diabetes Federation (IDF)13 – incluem
esses fatores como componentes da síndrome.
Estudos recentes
identificaram as bases moleculares, os circuitos neuronais e as vias
metabólicas envolvidas na regulação do consumo de alimentos. Numerosos
neuropeptídeos já foram caracterizados em distintos núcleos
hipotalâmicos, interagindo com sinais originados de órgãos periféricos, o
que sugere existir uma complexa rede que participa não só no controle
do apetite e saciedade, como na modulação do balanço energético e
composição corporal14.
O sistema endocanabinóide é um sistema de
sinalização endógena que atua fisiologicamente na regulação da
homeostase energética e no metabolismo de lípides e hidratos de
carbono15. A hiperativação do sistema endocanabinóide não só causa
aumento de peso15 como pode induzir fenótipos dislipidêmicos e
disglicêmicos16. Numerosos estudos clínicos e experimentais demonstraram
que a intervenção farmacológica no sistema representa promissora
perspectiva terapêutica no controle da obesidade, dislipidemia,
resistência à insulina e aterosclerose17,18.

O sistema endocanabinóide

Aspectos históricos

A
Cannabis sativa (maconha ou marijuana) é a droga ilícita mais consumida
no mundo a partir de 196019. Cultivada há mais de cinco mil anos para a
obtenção de fibras utilizadas na manufatura de tecidos, a Cannabis era
prescrita pelos chineses, desde 2600 A.C., para tratar câimbras, dores
reumáticas e menstruais20. Porém, só em 1964 o seu princípio ativo
Δ9-tetra-hidrocanabinol (THC) foi isolado e sua estrutura química
caracterizada21. Atualmente, inúmeros análogos sintéticos da Cannabis
sativa vêm sendo prescritos como antieméticos e estimulantes do apetite
aos pacientes com doenças oncológicas, em uso de quimioterápicos. O
dronabinol, um composto sintético derivado do THC foi aprovado pelo FDA,
há mais de 15 anos, como tratamento auxiliar de fases avançadas de
portadores de SIDA e câncer que cursam com anorexia e caquexia22-24.
Em
1988, o primeiro receptor canabinóide foi identificado25. Em 1993, esse
receptor foi cognominado CB1 pois, nesse mesmo ano, um segundo receptor
foi caracterizado e designado CB226. Ambos os receptores estão
acoplados às proteínas Gi/o e pertencem a uma grande e diversificada
família de proteínas acopladas à membrana celular. A distribuição
tecidual dessas estruturas explica a maior parte dos efeitos
psicotrópicos do THC e atribuídos aos receptores CB127. Os efeitos dos
receptores periféricos CB2 estão mais associados à resposta imune28.
Os
primeiros ligantes endógenos dos receptores canabinóides – os
endocanabinóides – foram isolados em 199229. Nos dias atuais, a
anandamida (N-araquidonoil etanolamina) e o 2-araquidonoil glicerol
(2-AG) são, entre os canabinóides endógenos, os mais exaustivamente
estudados. O termo “ananda” oriundo do Sânscrito significa felicidade
serena ou bem-aventurança20. Ambos os endocanabinóides são agonistas dos
receptores CB1 e CB2. Os níveis celulares e teciduais do 2-AG são mais
elevados que os da anandamida por conta de seu maior envolvimento em
várias vias metabólicas. Os receptores canabinóides, os endocanabinóides
e as enzimas que catalisam sua biossíntese e degradação constituem o
sistema endocanabinóide.

Receptores CB1 e CB2

Os
receptores canabinóides caracterizados até o momento regulam a atividade
das adenilato-ciclases (as quais inibem) e das MAPK (do inglês -
mitogen-activated protein kinases) as quais estimulam. No caso
específico dos receptores CB1, a modulação se faz sobre canais de Ca2+
ativados por voltagem (os quais inibem) e canais de K+ (os quais
estimulam)30. A função primária desses receptores é a transdução de
estímulos extracelulares em sinais intracelulares.
Os receptores CB1
são entre os GPCRs (do inglês – G protein-coupled membrane receptor), os
mais abundantes até agora identificados no sistema nervoso central,
embora estejam também presentes no sistema nervoso periférico31. Os
canabinóides endógenos exercem, através de seus receptores, importantes
ações sobre o sistema nervoso central, que incluem a regulação da função
cognitiva e das emoções em circuitos neuronais do córtex, hipocampo e
amídala e no reforço dos efeitos de substâncias que levam à dependência
química no sistema mesolímbico incluindo a cocaína32, a heroína33, a
anfetamina34 e o álcool35.
Alguns estudos têm mostrado um importante
papel do sistema endocanabinóide na modulação da dependência de
nicotina. Em animais CB1-/- os efeitos de recompensa da nicotina estão
abolidos36 e a administração de um antagonista seletivo CB1, o
rimonabanto, diminui o comportamento de procura pelo alcalóide37.
Os
receptores CB2 localizam-se em estruturas associadas à modulação do
sistema imune e da hematopoiese. O estímulo dessas estruturas pelo
Δ9-tetra-hidrocanabinol resulta em um fenótipo imunossupressor38.

Formação e inativação dos endocanabinóides. Oprocesso de neurotransmissão retrógrada

A
maior parte dos endocanabinóides identificados até o momento é derivada
de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (PUFAs),
especificamente o ácido araquidônico (fig. 1). Assim, a anandamida e o
2-AG são formados por vias dependentes de fosfolipídios e cujas enzimas
de síntese são a N-acilfosfatidiletanolamida-fosfolipase D seletiva
(NAPE-PLD) e a sn-1-diacilglicerol lípase seletiva (DAG Lipase),
respectivamente39,40.
Ainda que a maior parte dos endocanabinóides
atue sob “demanda ou necessidade”, em resposta tanto aos estímulos
fisiológicos (despolarização neuronal) quanto patológicos15, existem
evidências de que estariam primariamente ativados em algumas áreas do
cérebro que controlam o balanço energético, sugerindo um tônus contínuo
que favorece a ingestão de energia e seu armazenamento41.
Tanto a
anandamida quanto o 2-AG têm sua ação interrompida por processo de
recaptação pelos neurônios, seguida de seu metabolismo. Essa etapa
parece ocorrer por simples difusão e/ou através de processo facilitado
por uma proteína transportadora. Ambos os endocanabinóides são
rapidamente metabolizados e hidrolizados pela FAAH (do inglês - fatty
acid amide hydrolase) e pela MAG lipase (do inglês - monoacyl glicerol),
respectivamente, em compostos inativos16,42.

As múltiplas funções do sistema endocanabinóide

Estudos
clínicos e experimentais têm demonstrado que os canabinóides endógenos e
a ativação concomitante de seus receptores CB1 causam uma pletora de
efeitos, entre os quais: 1) envolvimento na antinociceptividade
(diminuição da sensibilidade aos estímulos dolorosos), controle do
movimento e inibição da memória de curto prazo43; 2) inibição da
secreção de prolactina e do hormônio do crescimento e aumento na
secreção do ACTH44; 3) efeitos ansiolíticos, através de ações sobre o
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal45; 4) modulação da resposta imune e
inflamatória46; 5) aumento da freqüência cardíaca, vasodilatação e
broncodilatação47,48; 6) inibição da secreção de testosterona,
anovulação e relaxamento uterino49; 7) atividade antitumoral50;
neuroproteção diante de situações de trauma e hipóxia51; 9) modulação da
ingestão de alimentos graças aos seus efeitos sobre a liberação de
peptídeos e hormônios hipotalâmicos e à regulação dos mesmos pelos
esteróides31. Todos esses efeitos pleiotrópicos foram concisamente
resumidos por Di Marzo e colaboradores52 em uma única frase: “O sistema
endocanabinóide reduz a sensação de dor, controla o movimento, a
memória, o sono, o apetite e protege”.
A ativação tônica dos
receptores CB1 cardíacos e vasculares parece limitar a elevação da
pressão arterial. Recentemente, Kunos e cols.53 observaram que ratos
espontaneamente hipertensos (SHR), quando tratados com um inibidor da
degradação da anandamida, tiveram sua hipertensão controlada, efeito
esse revertido pela administração de antagonistas CB1. O bloqueio da
inativação dos endocanabinóides além de reduzir a pressão dos SHR
diminuiu simultaneamente a performance contrátil do ventrículo esquerdo,
embora não afetasse esses mesmos parâmetros em animais normais53.
Outra
observação extremamente intrigante, agora em relação à função dos
receptores CB2, é a de que as propriedades imunossupressoras dos mesmos
teriam um efeito benéfico e protetor no milieu inflamatório de lesões
ateroscleróticas. Stefens e cols.54, trabalhando com camundongos
nocauteados para receptores da apolipoproteína E e alimentados com dieta
rica em colesterol observaram regressão significativa das extensas
placas aterogênicas peculiares a esse modelo, quando esses animais foram
tratados com pequenas doses de THC administradas por via oral. Uma
explicação plausível para isso seria a de que receptores CB2 expressos
em lesões ateroscleróticas, mas ausentes nas artérias normais, seriam
ativados pela THC.

Regulação da ingestão de alimentos pelos endocanabinóides

Os
efeitos centrais da ativação dos receptores CB1 se refletem
fundamentalmente na modulação do balanço energético e controle do
apetite. Numerosas evidências, obtidas de estudos experimentais em
murídeos obesos (camundongos ob/ob e db/db e ratos obesos Zuker) e
normais mostraram que: 1) a ativação de receptores CB1 por canabinóides
endógenos ou THC e a injeção de endocanabinóide diretamente no
hipotálamo ou região mesolímbica estimulam o consumo de alimentos55,56;
2) contrariamente, animais cujos genes dos receptores CB1 haviam sido
suprimidos (CB1-/-) consomem menos comida e mostram fenótipo magro,
resistente ao aumento de peso induzido por dieta57; 3) em condições
normais, a ingestão de nutrientes reduz os níveis de endocanabinóides no
hipotálamo e no pró-encéfalo límbico, enquanto o jejum tem efeito
oposto, elevando-os de forma expressiva55.

Em outro experimento
em que se administrou anandamida a camundongos, a ingestão de alimentos
aumentou em 44% e se associou, significativamente, com a elevação das
concentrações hipotalâmicas de norepinefrina, dopamina e serotonina58.
Em
2003, Cota e cols.38 demonstraram que esses animais CB1-/-, em que pese
serem mais magros, não apresentavam nenhuma mudança na sua atividade
locomotora, temperatura corporal ou dispêndio de energia, quando
comparados aos congêneres selvagens. Isso indica que a diminuição do
estímulo orexígeno ao nível central decorrente da ausência do receptor
CB1 teria contribuído para explicar as diferenças entres esses animais,
muito mais que as alterações de sua atividade locomotora ou dispêndio de
energia.
A administração de rimonabanto – o primeiro antagonista
seletivo CB1, descrito em 1994 por Rinaldi-Carmona e cols.59 – a
camundongos que se tornaram obesos pelo consumo de dieta rica em
gordura, embora reduzisse significativa e transitoriamente a ingestão de
alimentos, levou a sustentada redução ponderal, quando se comparou aos
animais de controle. Os efeitos persistentes sobre a redução de peso
pelo bloqueador CB1, contrastando com a diminuição transitória do
consumo de alimentos, sugerem que outros mecanismos além da ingestão
calórica, contribuiriam para os efeitos duradouros do rimonabanto60
Esses
dados, quando avaliados em conjunto, sugerem que o sistema
endocanabinóide encefálico controla a ingestão de energia em dois
níveis. Primeiramente, reforça tonicamente e incentiva a motivação de
busca e consumo de comida, possivelmente por interagir com vias
mesolímbicas (núcleo acúmbens) envolvidas em mecanismos de recompensa.
Segundo, o sistema é ativado “sob demanda”, no hipotálamo, após um curto
período de privação de comida para então, transitoriamente, modular os
níveis e ou a ação de outros mediadores obesígenos e anorexígenos, com
vistas a indução do apetite. A hipótese de uma ação dual das regiões
mesolímbicas e hipotalâmicas foi comprovada pela demonstração de que a
injeção de endocanabinóides nessas áreas encefálicas estimula o consumo
de alimentos em roedores42.
No hipotálamo, as mudanças nos níveis de
endocanabinóides correlacionam-se inversamente com as concentrações
plasmáticas de leptina, hormônio secretado pelo adipócito e que exerce
um papel central na regulação do consumo de nutrientes e dispêndio de
energia. A leptina diminui os níveis de endocanabinóides no hipotálamo, à
semelhança do que faz com outros mediadores obesígenos. Ademais,
camundongos obesos, geneticamente deficientes nas vias de sinalização da
leptina, exibem elevadas concentrações de endocanabinóides no
hipotálamo57.

Co-expressão de receptores CB1 com mediadores anorexígenos e obesígenos

O
sistema endocanabinóide é um importante modulador da ingestão de
energia graças à regulação que exerce sobre a expressão ou ação de
vários mediadores anorexígenos ou obesígenos em várias áreas do
hipotálamo. Inúmeros trabalhos experimentais têm apontado que os
receptores CB1 são co-expressos: 1) no núcleo paraventricular com o
mediador anorexígeno CRH (do inglês - corticotropin release hormone)61,
aqui, os endocanabinóides atuam retrogradamente na redução da
transmissão glutamatérgica de neurônios pré-sinápticos, atenuando a
liberação de CRH pela corticosterona, em condições de jejum62; 2) no
núcleo lateral do hipotálamo com o mediador orexígeno MCH (do inglês -
melanin-concentrating hormone)61; 3) no núcleo arqueado com as células
que expressam os CART (do inglês - cocaine amphetamine regulated
transcript)61 e 4) no hipotálamo ventromedial com a pré-pró-orexina61. A
deleção genética dos receptores CB1 aumenta a expressão de CRH
refletindo a inibição tônica deste mediador pelos endocanabinóides63.
Observa-se
correlação positiva e direta entre o tônus do sistema endocanabinóide e
os níveis circulantes de grelina, após privação de alimentos. Esse
peptídeo secretado pelo trato digestivo atua localmente e em terminações
vagais aferentes, interage com os endocanabinóides, aumentando o
consumo de comida. Esses efeitos são bloqueados pelo rimonabanto64.
Quanto
ao sistema mesolímbico, existem evidências de que os endocanabinóides
aumentariam o desejo de comer por induzir maior liberação de dopamina no
núcleo acúmbens ou por atuar de modo sinérgico com opióides através de
mecanismos ainda desconhecidos65.
Um outro ponto igualmente
importante no controle da saciedade emerge quando se analisa a relação
entre o sistema endocanabinóide e as terminações vagais que conectam o
trato gastrointestinal com a medula e núcleos do tronco cerebral. Os
endocanabinóides diminuem a saciedade através de suas ações sobre o
vago. Tais efeitos podem ser revertidos pela destruição das terminações
vagais capsaicíno-sensíveis, que modulam os efeitos da colecistocinina
sobre a saciedade66. Por outro lado, a colecistocinina inibe a expressão
de receptores CB1 pelos neurônios vagais aferentes67.
Em conjunto,
esses dados sugerem que a diminuição da atividade dos endocanabinóides
induz sensação de saciedade modulada pela colecistocinina. Em
contrapartida, o jejum supera essa sensação por estimular a secreção de
endocanabinóides do intestino delgado, liberando os receptores CB1 do
vago da inibição pela colecistocinina.

Efeitos periféricos da ativação de receptores CB1

O
sistema endocanabinóide tem participação efetiva na modulação da
lipogênese. Isso se substancia pelo achado de receptores CB1 no tecido
adiposo branco que, quando estimulados, aumentam a expressão da lipase
lipoprotéica e diminuem a da adiponectina44. Em contrapartida, o
bloqueio do receptor CB1 causou aumento na expressão tanto in vitro
quanto in vivo da adiponectina, sabidamente um hormônio crucial na
redução da expressão de enzimas envolvidas na lipogênese69,70, e que
potencialmente exibe importantes propriedades no controle da
dislipidemia aterogênica e da disglicemia. Ademais, a ativação dos
receptores CB1 de hepatócitos traduziu-se em aumento da síntese de novo
de ácidos graxos pelos hepatócitos, graças à maior expressão gênica do
fator de transcrição lipogênico SREBP-1c (do inglês - sterol regulatory
element-bynding/binding protein 1c) e das enzimas a ele associadas: a
F-AS (do inglês - fatty-acid synthase) e a Acyl-CoA C1 (do inglês -
acetyl-CoA Carboxilase-1). Contrariamente, camundongos CB1-/- são
resistentes a essas alterações e ao desenvolvimento de esteatose
hepática71.
Quanto a homeostase glicêmica, camundongos CB1-/-
ingerindo dieta rica em gordura mostraram menores níveis de glicemia
após administração intraperitoneal de insulina, quando comparados aos
animais selvagens72. Esses animais exibiram, também, redução das
concentrações plasmáticas de insulina e leptina, apontando para uma
melhor sensibilidade aos dois hormônios.
Recentemente, demonstrou-se
que o rimonabanto aumenta o consumo de oxigênio e captação de glicose
pelo músculo solear de camundongos ob/ob73, evidenciando os efeitos
favoráveis do fármaco sobre a termogênese e sensibilidade à insulina.

A hiperatividade do sistema endocanabinóide e suas conseqüências fisiopatológicas

Estudos
realizados em animais sugerem que o sistema endocanabinóide estaria
transitoriamente ativado após jejum de curto prazo e/ou exposição a
alimentos palatáveis, o que estimularia o apetite e atenuaria a
saciedade, além de aumentar a lipogênese e reduzir o dispêndio de
energia42. Isso é consistente com o conceito de que níveis elevados de
endocanabinóides, inevitáveis na vigência de estímulos associados a
situações de estresse, atuariam como estratégia de auxílio aos
organismos superiores, com vistas ao restabelecimento de sua homeostase.
Em
contrapartida, resultados de ensaios pré-clínicos e clínicos claramente
indicam que o sistema também contribui para a modulação de situações
que cursam com hiperfagia e acúmulo de massa adiposa e que seu bloqueio
farmacológico reverteria a situação. A hiperatividade sustentada do
sistema em tecidos que controlam o balanço energético teria, então, um
papel central não só no desenvolvimento da obesidade como na emergência
de fatores de risco cardiometabólico que a ela se agregam sob o rótulo
de síndrome metabólica15 (fig. 4).
A pergunta que se impõe é: que
fatores causais estariam envolvidos em eventuais mudanças de um sistema
que atua “sob demanda” para um outro de hiperatividade sustentada? Ao
que tudo indica, essa hiperatividade estaria associada a dietas de alto
conteúdo de gordura que disponibilizariam ácidos graxos poliinsaturados
para a biossíntese dos endocanabinóides42. Ademais, o adipócito de ratos
obesos expressa mais receptor CB1 que o adipócito de ratos magros ou
adipócitos imaturos70. Uma dieta rica em gordura resulta, também, em
maior síntese de anandamida pelos hepatócitos que se acompanha de maior
expressão de receptores CB171. Nesse panorama, francamente
pró-obesígeno, estaria presente uma importante resistência às ações
anoréxicas da leptina57.
Recentemente, identificou-se em indivíduos
com sobrepeso e obesos um polimorfismo missense no genótipo homozigoto
FAAH 385 A/A, revelando funcionamento potencialmente inadequado de umas
das enzimas-chave das vias de degradação dos endocanabinóides74, o que
seria uma justificativa adicional para explicar a hiperatividade do
sistema.

Em verdade, a hipótese de hiperatividade sustentada do
sistema endocanabinóide foi o leitmotiv que propiciou a indicação de
antagonistas seletivos CB1 no tratamento da obesidade e suas
conseqüências.

Os
efeitos do bloqueio seletivo de receptores CB1 sobre os fatores de risco
cardiovascular. Alguns resultados de ensaios clínicos do Programa rio
(Rimonabant In Obesity)

O bloqueio de receptores
CB1 com antagonistas seletivos como o rimonabanto parece ser perspectiva
promissora na redução do risco de doença cardiovascular que persiste
mesmo após a instituição de esquemas terapêuticos considerados altamente
efetivos.
Os estudos de farmacocinética do rimonabanto revelaram
que a droga é rapidamente absorvida por via oral, tem uma meia-vida
terminal de nove dias em indivíduos eutróficos e de dezesseis dias em
obesos, é metabolisada pelo CYP3A e amidohidrolase, sendo eliminada
pelas vias biliares, e tendo desprezível excreção renal. Ajustes nas
doses do rimonabanto em pacientes com insuficiência renal e hepática
leve a moderada e em idosos não são necessários. A co-administração de
rimonabanto com alimentos ou orlistat teve impacto mínimo sobre a
farmacocinética da droga75.
Os dados da fase pré-clínica foram
confirmados por ensaios clínicos fase III – RIO-Europe76, RIO-Lipids17,
RIO-North America18, RIO-Diabetes77 – conduzidos em pacientes com
sobrepeso ou obesos, portadores ou não de comorbidades associadas. Os
ensaios foram multicêntricos, randomizados duplo-cegos e controlados com
placebo e incluíram 6.627 pacientes de ambos os sexos, com as seguintes
características: idade média 45-56 anos, média de índice de massa
corporal entre 33-38 kg/m2, e cintura abdominal > 88 cm para as
mulheres e > 102 cm para os homens.
Dentre os pacientes
randomizados nesses ensaios clínicos, 53% a 66% completaram 12 meses de
estudo, o que representa uma limitação para a análise de dados e sua
interpretação. Contudo, há que ressaltar que o abandono do tratamento
teve percentuais semelhantes naqueles que receberam placebo (49,1%) e
rimonabanto 5 mg (49%) e 20 mg (44,9%)18. Além disso, a baixa retenção
de pacientes em estudos de intervenção farmacológica com vistas ao
controle do sobrepeso e da obesidade, tem sido registrada em outros
ensaios clínicos randomizados78.
O percentual de dislipidemia variou
de 55,7% no RIO-Diabetes para 100% no RIO-Lipids; o de síndrome
metabólica de 34,7% no RIO-North America para 79,3% no RIO-Diabetes. O
percentual de hipertensão arterial variou de 61,2% no RIO-Diabetes para
27,2% no RIO-Lipids. Esses ensaios foram realizados nos Estados Unidos,
Canadá e Europa.
A casuística do RIO-Lipids foi de 1.033 pacientes
com sobrepeso ou obesidade e dislipidemia não tratada, tendo sido
excluídos os diabéticos; o estudo durou um ano17. O RIO-Europe teve
1.507 indivíduos com sobrepeso ou obesidade, com ou sem comorbidades,
excluindo diabetes e durou dois anos76. O RIO-North America mostrou
casuística de 3.040 pacientes com obesidade ou sobrepeso, com ou sem
comorbidades associadas, também excluindo diabetes e teve duas fases: a
primeira, de 12 meses e uma segunda, correspondendo aos pacientes que já
vinham tomando rimonabanto e foram re-randomizados para um braço que
usou placebo e um outro que continuou com a mesma dose de rimonabanto18.
O RIO-Diabetes randomizou 1.047 pacientes, todos com sobrepeso,
obesidade e diabetes tipo 2. Teve duração de um ano e seus resultados
foram apresentados em anais de congresso77.
Após um ano de estudo
houve redução significativa na circunferência da cintura (-8,5 cm) e do
peso (-8,6 kg) nos três estudos publicados, com o uso de 20 mg/dia do
fármaco (fig.5). Houve prevenção do reganho de peso e da circunferência
abdominal naqueles pacientes do RIO-North America que foram
re-randomizados para o braço rimonabanto 20 mg/20 mg.
Quanto aos efeitos do rimonabanto sobre os fatores de risco cardiometabólico, os seguintes resultados foram observados:
1) Níveis de HDL-C, triglicerídeos, LDL pequenas e densas e LDL-C:
O
Rio-Europe mostrou, após um ano de tratamento, mudanças significativas
(vs placebo) nas concentrações de triglicerídeos (-6,8%) e do HDL-C
(22,3%) no grupo que tomou 20 mg de rimonabanto. As mudanças desses dois
parâmetros foram muito semelhantes no RIO-Lipids e persistiram após
dois anos de uso do fármaco no RIO-North America. Em nenhum dos três
estudos o rimonabanto teve um efeito apreciável sobre os níveis de
colesterol e LDL-C. No RIO-Lipids a distribuição de partículas de LDL se
fez no sentido daquelas de tamanho maior no grupo que recebeu 20 mg de
rimonabanto; ao mesmo tempo observou-se diminuição significativa na
proporção [partículas de] de LDL pequenas e densas da ordem de 4,6%
(fig. 6), quando comparado ao placebo. Modelos de regressão logística
e/ou ANCOVA usando a perda de peso como co-variável mostraram que após
20 mg de rimonabanto, tanto o HDL-C como os triglicerídeos sofreram
mudanças, parcialmente independentes da perda de peso (fig. 7).
2) Mudanças nos parâmetros glicêmicos:
A
análise conjunta dos três ensaios publicados caracterizou um subgrupo
de pacientes pré-diabéticos (n = 1.290) cujos níveis de glicose em jejum
variaram entre iguais ou superiores a 100 mg/dl e inferiores a 126
mg/dl. Os resultados mostraram que em 46,5% dos pacientes pré-diabéticos
que receberam 20 mg/dia de rimonabanto durante um ano, os valores da
glicemia em jejum retornaram ao normal (abaixo de 100 mg/dl).
Quanto
aos efeitos da medicação sobre os valores da hemoglobina glicosilada, o
estudo RIO-Diabetes mostrou que 43% dos pacientes em uso de 20 mg de
rimonabanto, tiveram seus níveis de hemoglobina glicosilada revertidos a
valores normais (menos de 6,5%, após um ano de tratamento, quando se
comparou com o grupo placebo, onde esta mudança aconteceu em 21% dos
pacientes).
Registrou-se, também, uma melhora significativa nas
concentrações da insulina em jejum e da resistência à insulina calculada
pelo HOMA, quando comparadas com os resultados do grupo placebo. Após
um ano de tratamento com placebo, 5 mg e 20 mg/dia de rimonabanto, a
prevalência de síndrome metabólica nesses grupos foi 48,1%, 46,4% e
32,3% (p = 0,30 e p < 0,001 vs placebo, respectivamente).

3) O
RIO-Lipids mostrou que os níveis de adiponectina aumentaram em 57,7%
com o emprego de 20 mg de rimonabanto, diferença essa que foi
significativa quando comparada à observada no grupo placebo (fig. . É
importante mencionar que mais de 50% desse aumento ocorreu
independentemente da perda de peso. Ademais, os níveis de adiponectina
correlacionaram-se positiva e significativamente com as mudanças do
HDL-C e Apo-I. Nesse mesmo ensaio os níveis de leptina diminuíram
significativamente tanto com 5 mg quanto com 20 mg de rimonabanto. As
concentrações plasmáticas de proteína C-reativa reduziram-se
significativamente no grupo que recebeu rimonabanto, mostrando que o
fármaco interfere favoravelmente nesse marcador inflamatório (fig. 6).
As
pressões sistólica e diastólica diminuíram significativamente (-2,1
mmHg e -1,7 mmHg, respectivamente) e a queda foi maior nos pacientes
hipertensos.
4) A análise de eficácia primária do medicamento foi
aplicada à população ITT (do inglês - intention to treat) e com a LOCF
(do inglês - last observation carried forward). Doses de 20 mg de
rimonabanto foram geralmente bem toleradas e os efeitos adversos, de
intensidade leve a moderada, restringiram-se, na sua maior parte, a
episódios depressivos [2,9% vs 0,6% (placebo)], ansiedade [1,7% vs 0,6%
(placebo)] e náusea [1,2% vs 0% (placebo)]. Efeitos adversos
considerados sérios e que levaram a interrupção do estudo foram
registrados em 5,2%, 4,0% e 2,3% nos pacientes que fizeram uso, durante
um ano, de 20 mg, 5 mg e placebo, respectivamente17. Nos pacientes que
receberam o mesmo tratamento durante dois anos, a taxa de
descontinuidade por efeitos adversos se tornou comparável (4% placebo,
6,3% 5 mg, 4,2% 20 mg), sugerindo que os mesmos ocorrem precocemente e
que 5 mg e 20 mg de rimonabanto têm um perfil de tolerabilidade e
segurança semelhante ao placebo18.
5) De acordo com os dados até o
momento disponíveis do PROGRAMA-RIO, não se registraram interações
relevantes entre anti-hipertensivos, vastatinas, anti-diabéticos orais e
fibratos com o rimonabanto17,18,76,77.
Além dos ensaios clínicos
incluídos no Programa RIO outros estudos estão em andamento para
apreciar se a melhora do perfil de risco cardiometabólico pelo
rimonabanto se traduz não só em mudanças no volume da placa
aterosclerótica de coronárias mensurado por ultrassom intravascular
(Estudo STRADIVARIUS)79. Os possíveis benefícios do rimonabanto sobre
desfechos fatais e não fatais atribuídos a episódios de infarto agudo do
miocárdio e acidente vásculo-encefálico estão sendo avaliados por meio
de um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado (Estudo
CRESCENDO), atualmente em fase de recrutamento de pacientes80.
Considerando-se,
também, que a interrupção do tabagismo se associa ao rápido declínio no
risco de eventos cardiovasculares, o rimonabanto está sendo testado,
tanto nos Estados Unidos quanto na Europa (Estudos STRATUS)81, com vista
a avaliar possíveis efeitos do medicamento sobre as taxas de
abstinência de cigarro. Resultados parciais do STRATUS-US mostraram que
essa taxa foi significativamente maior em indivíduos que usaram 20 mg de
rimonabanto quando comparados àqueles que utilizaram placebo.
A
avaliação dos dados desses ensaios clínicos mostra que a intervenção
farmacológica sobre o sistema endocanabinóide é alternativa não só
inovadora como bastante promissora no tratamento dos fatores de risco
cardiometabólico que acompanham a obesidade abdominal e, possivelmente,
um instrumento de real potencialidade na prevenção da aterosclerose e
suas conseqüências. Apontam, também, para a extensão desses efeitos por
período de até 2 anos ressaltando que a melhora do perfil metabólico
aconteceu, em parte, independentemente da perda de peso.
A
farmacoterapia no combate a obesidade com fármacos que antagonizam os
receptores CB1 do sistema endocanabinóide deve ir além da perda de peso e
de seus propósitos meramente estéticos. É preciso dirigi-la aos
pacientes de elevado risco, a maioria exibindo excesso de gordura
intra-abdominal, à qual se agregam inúmeros fatores de risco
cardiovascular e metabólico. Porém, isoladamente é insuficiente e
medidas que visam mudanças no estilo de vida devem ser sempre
implementadas. Ademais, identificar o fenótipo acima mencionado pela
simples mensuração da cintura abdominal, poderá mudar o persistente
panorama de risco residual que ainda se registra em percentual
significativo de pacientes.


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