Esteres de esteróides anabólicos

Esteres de esteróides anabólicos


Pretende-se que este artigo não substitua o conselho e opinião de um profissional de saúde autorizado. Consulte um médico antes de tomar qualquer medicamento.

Esteroides anabólicos injetáveis estão normalmente disponíveis como esteres das drogas afins. a A uma droga em sua forma original podem faltar certas propriedades que são desejáveis, por exemplo, boa solubilidade em óleo ou gordura. Pode haver uma parte da molécula à qual pode ser adicionado um grupo químico para dar à molécula novas propriedades desejadas, mas de tal modo que, com o passar do tempo no corpo, a modificação será removida, enquanto é restabelecida a droga afim. Se a molécula modificada não for ativa, precisando ser convertida de volta à droga afim, então esta é uma prodroga. Esteroides de anabolicos como cipionato de testosterona e decanoato de nandrolona são prodrogas. Desde que os esteres de esteroides de anabolicos são freqüentemente usados em fisiculturismo, neste artigo nós os examinaremos de perto.

Em uma posição particular (nº17) todos os esteroides de anabolicos têm um grupo de hidroxi, consistindo em um de oxigênio e hidrogênio, representado por OH. Isto pode ser substituído por um grupo de esteres: por exemplo, propionato (OOCCH2CH3). Isto resulta em melhoria de solubilidade em óleo e redução de solubilidade em água, ambos utilizados por razões a serem discutidas.

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Como os esteres diferem em estrutura?

Enquanto uma real ordem de nomes existe e faz o assunto parecer complicado, a diferença principal entre esteres é simplesmente o número de átomos de carbono no ester. Propionato, como mostrado acima, tem três carbonos, considerando que acetato tem dois, isobutirato tem quatro, enantato tem sete, cipionato tem oito, e decanoato tem dez. Em algum caso há esteres mais incomuns, como ciclohexilmetilcarbonato (usado em Parabolan) que tem oito carbonos e um oxigênio a mais que os esteres anteriores.

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Como os esteres mudam as propriedades físicas dos esteroides?

Testosterona, nandrolona, e outros esteroides de anabolicos têm solubilidade pobre em água ou óleo. Esterificando-os eles melhoram a solubilidade no óleo. Isto habilita dosagens úteis de talvez 100 mg ou mais por cc. Por mais carbonos que tenha o ester, mais baixa se torna sua solubilidade em água, e mais alto se torna o coeficiente de partição (relação entre lipídio e solubilidade na água). Se o coeficiente de partição for alto, em qualquer momento, uma proporção alta da prodroga é dissolvida em óleo ou gordura do corpo, e só uma proporção pequena é dissolvida em água.

Isto é importante. Se o testosterona for colocado em solução de óleo, muito facilmente transfere-se do óleo à água no sangue. O resultado é que uma injeção de óleo de testosterona dá um salto súbito nos níveis de testosterona que logo caem. Seriam requeridas injeções pelo menos duas vezes por dia, e talvez com aumento da frequencia. Melhorando a solubilidade no óleo e diminuindo a solubilidade na água reduz-se a velocidade desta transferência, e estende-se a meia-vida da droga a vários dias ou mais. O número de carbonos também tem um efeito pequeno na redução da proporção de droga afim no 0peso total. Por exemplo, levaria 344 mg de propionato de testosterona, ou 401 mg de enantato de testosterona para dar a mesma quantidade de testosterona resultante de 288 mg de suspensão de testosterona.

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Como os esteres são convertidos de volta para a droga afim?

O vínculo do ester é facilmente quebrado sob as condições certas. Se a molécula é dissolvida em água, isto pode acontecer por uma reação química simples, enquanto se amalgama a droga afim com um ácido carboxilico. Por exemplo, se o esteroide usado é propionato de testosterona, testosterona e ácido propionico são liberados. Ácidos carboxilicos em quantidades razoáveis são seguros e naturais no corpo. Não deveria ser imaginado que estes são ácidos fortes porque eles não são: eles são ácidos no mesmo sentido que, por exemplo, vitamina C ou ácido lático são ácidos. Além disso, a quantidade de ácido carboxilico presente a qualquer hora é extremamente baixa.

Os ácidos carboxilicos não têm qualquer atividade de interesse. Uma vez que o grupo de esteres é afastado, já fez seu trabalho, e a droga afim age de sua forma normal.

Al ém da hidrolise química simples descrita acima, os esteres podem ser removidos através de enzimas no sangue chamadas esterases, entretanto ainda é a água necessária para a reação. A grande maioria de hidrolises acontece com ajuda destas enzimas ou por reações não específicas com proteínas. Estas reações não podem acontecer enquanto o esteroide esterificado é dissolvido em gordura. Assim, enquanto o esteroide esterificado é dissolvido em gordura, eles estão protegidos da hidrolise, e assim servem como um depósito para a droga, nesse meio-tempo estendem a sua duração de ação.

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O que significa o coeficiente de partição?

Diferenças em coeficiente de partição parecem responder quase completamente às diferenças entre vários esteres de esteroides anabolicos, como mostrado por Chaudry e James (1,2) . Para entender o trabalho deles, entretanto, é primeiramente necessário considerar os métodos pelos quais eles obtiveram os dados nos anabolicos e os efeitos androgênicos das drogas testadas.

Estes cientistas não estão usando aqueles termos da mesma maneira que muitos autores de fisiculturismo fazem. O efeito de anabolicos é medido por aumento em peso do músculo 'levator ani' do rato, e o efeito androgênico é medido pelo aumento em peso das vesículas seminais e da próstata. Estas medidas não são nenhuma perfeição como indicativo de valor de construção de músculo para o fisiculturista, nem para qualquer outro efeito colateral particular indesejável, excluindo-se, talvez, o aumento da próstata. Apesar das limitações do método, este foi o critério de ensaio disponível.

Foram estudados vários esteres de nandrolona, usando doses únicas variadas, mas só os resultados de dose única de 1 mg são indicados aqui. Os resultados são os seguintes:


Droga afim
Ester Número de carbonos Efeitos anabólicos Proporção anabólica/androgênica PRC** (P) x10-3
Nandrolona formate 1 1176 13:1 15*
acetate 2 1594 11:1 25*
propionate 3 1880 10:1 41*
butyrate 4 1488 7:1 69
valerate 5 2526 9:1 115*
hexanoate 6 3731 9:1 192
heptanoate 7 6559 13:1 269
octanoate 8 5557 15:1 611
nonanoate 9 5080 19:1 455
decanoate 10 7735 25:1 802
undecanoate 11 6576 32:1 1460


*extrapolado de P do ester de butyrate
**coeficiente de relação de partição

O efeito anabolico foi encontrado como sendo previsível de acordo com a equação:

log (efeito anabólico) = 7.33 log P - 0.636 log P2 -17.8

A precisão das previsões foi bastante alta (r = 0.970) e o valor de F, indicando a significação estatística da equação, foi alto em 61. Assim, o efeito anabólico observado destas prodrogas de ésteres de nandrolona foi considerado como altamente correlacionado com o coeficiente de partição.

Altos coeficientes de partição também foram fortemente correlacionados com a proporção elevada de andrógenos anabólicos.

Também foi observado que os primeiros e segundos picos do nível de droga depois da injeção eram previsíveis a partir de P com boa precisão e alta significação.

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Como podem ser explicados os altos efeitos anabolicos de esteres de longa cadeia?

Enquanto os autores não relatam isto em nenhum dos artigos citados, há uma simples explicação para o resultado observado. Cadeias longas de esteres de esteroides anabolicos não são muito mais potentes do que os de cadeia curta, se realmente eles são de alguma forma mais potentes. Ainda no estudo referido, no ester de undecanoato foi observado que deu 3.5 vezes o efeito do ester de propionato. Por que?

Há uma diferença em farmacocinetica (a duração do tempo da droga no corpo). Embora a mesma dose de 1 mg tenha sido ministrada em cada caso, ou está presente no soro do animal numa concentração relativamente alta, durante um período relativamente curto para os esteres de cadeia mais curta, ou em mais baixa concentração durante um tempo mais longo para os esteres de cadeia mais longa. Esta diferença pode ser bas tante grande: o ester de undecanoato pode ser predito para ter uma meia-vida 36 vezes mais longa do que a do ester de propionato.3

Com a maioria das drogas a resposta não é proporcional à dose, mas para o logarítimo da dose. Assumindo que a dose está na média eficaz, tomar ¼ de dose não dá só ¼ do resultado, mas metade do resultado.

Vislumbrando-se neste ângulo, se o propionato de nandrolona tivesse sido dado em 36 doses divididas na mesma duração do tempo que estava o undecanoato de nandrolona no sistema, numa forma de testar a farmacocinetica, o indivíduo poderia esperar 1/6 do resultado de cada dose individual antes de contabilizar diferenças de peso molecular. A resposta cumulativa seria 36 vezes 1/6, ou seis vezes o resultado observado na única grande dose. Se então nós corrigirmos para o mais baixo peso molecular do ester de propionato, que libera mais nandrolona por mg do que o ester de undecanoato, nós preveriamos 3,3 vez es mais resposta do que da única grande dose. Na realidade, a resposta observada do ester de undecanoato era 3,5 vezes daquela do ester de propionato. Essa diferença está dentro de erro experimental.

O cálculo que eu fiz também é apoiado por provas experimentais executadas por van derVies4. A pesquisa dele mostrou que, quando a dose de nandrolona foi dividida em freqüentes injeções pequenas num padrão de imitação da farmacocinética dos esteres, o efeito anabolico ficou idêntico àquele dos esteres.

Assim, a farmacocinetica, o logarítimo da dose/curva de resposta, e diferenças do peso molecular são suficientes para fundamentar as diferenças observadas em efeitos anabólicos entre esteres diferentes de um esteroide anabolico, ou entre um ester e a droga afim.

Isto está de acordo com minha observação que o efeito anabólico dos esteres de testosterona é igual, enquanto cada um é administrado com razoável freqüência , pelo menos uma vez por cada meia-vida, e preferivelmente duas vezes. Por exemplo, se o propionato de testosterona que resulta em determinada quantidade de testosterona por semana é administrado diáriamente, ou pelo menos a cada dois dias, dará resultados comparáveis ao cipionato de testosterona administrado, pelo menos, uma vez cada semana, e preferivelmente duas vezes por semana, para que renda a mesma quantidade de testosterona por semana.

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Para que se contam as diferenças da relação anabolico/androgenica, e que significado têm?

O coeficiente de partição é informação fundamental para determinar como uma droga será distribuída no corpo. A relação de solubilidade entre óleo e água dá boas predições relativas às relações de solubilidade entre sangue e órgãos específicos. Órgãos determinados, por exemplo, o mú sculo "levator ani" vs. próstata, podem ter propriedades de solubilidade diversas. Um droga mais lipofílica (uma com um alto coeficiente de partição) distribuiria muito mais moreso em um órgão lipofilico designado do que em um menos lipofilico. Pode ser o caso em que os esteres de cadeia mais longa se dividam preferencialmente em músculo e menos preferencialmente na pele e próstata, mas isto não foi demonstrado.

Se for este o caso, seria necessário para os esteroides esterificados serem distribuídos ao longo do corpo depois de lenta liberação do óleo local depositado pela injeção, em lugar de ter só droga afim liberada do local da injeção. Isto está de acordo com os resultados da pesquisa de James et al.3 que demonstra que os esteres realmente são distribuídos ao longo do corpo depois da injeção.

Porém, eu não espero que diferenças observadas na distribuição sejam a razão primária da correlação anabólicos/androgêni cos entre esteres de esteroides diferentes. Há outra possível explicação para as diferenças nesta correlação. No mesmo trabalho referido sobre a eficácia de anabolicos como uma função farmacoinetica, van der Vies mostrou que, se a nandrolona é administrada com freqüentes padrões de dosagem projetada para dar o mesmo nível de soro como visto com fenilpropionato ou decanoato, a própria nandrolona deu as mesmas relações de anabolicos/androgenicos como cada um destes esteres de nandrolona.

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Que aplicação se faz desta informação da relação de anabólico/androgênico sobre o fisciculturismo feminino?

Mantendo os níveis de andrógeno constantes e moderados dá uma correlação anabólico/androgênica maior que usando a mesma quantidade de droga por semana, mas permitindo para os níveis subirem e então baixarem, as fisicu lturistas femininas são aconselhados a usar ésteres ou de ação longa, ou se utilizados os de curta ação, injetar pequenas doses freqüentemente (duas vezes por meia-vida). E pela mesma razão, uma determinada quantidade de esteroides orais por dia é melhor em doses divididas do que em uma única dose maior.

Isto provavelmente é porque tecidos com características específicas de sexo possuem limiares para a eficácia do andrógeno. Abaixo do limiar, nada acontece, mas acima, acontece diferenciação celular. Assim, enquanto os níveis femininos de andrógeno forem aproximadamente 10% de um macho, 10 anos de níveis femininos de andrógeno não farão crescer barba ou mudarão a voz como num mês a níveis masculinos. O limiar simplesmente não é cruzado nos mais baixos níveis, mas é cruzado aos níveis mais altos.



Fisiculturistas femininos fariam bem em evitar picos no nível de andrógeno que atravessem este limiar. Então, consistentes e baixas doses são melhores que picos com doses altas intermitentes, e o conselho para usar 100 mg/semana de propionato de testosterona para evitar virilização simplesmente não faz sentido algum (e na prática, falha sempre).

Ainda deveria ser notado que algumas mulheres sofrerão virilização com qualquer dose de esteroide de anabolicos, embora seja dosagem padrão.

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O que são as meias-vidas de diferentes esteres?

Esteres de cadeia curta têm meia-vida mais curta, por causa do mais baixo coeficiente de sua partição. Cipionato de testosterona tem uma meia-vida de 8 dias5, o ester de enantato tem uma meia-vida de 4 dias6, e decanoato de nandrolona tem uma meia-vida de 8 dias7. Estas figuras só são aproximadas. A diferença entre estes valores para cipionato e enantato inclui diferença provavelmente atrib uível a técnicas diferentes de medição. A diferença atual provavelmente não é mais de dois dias.

No rato, onde meia-vida de esteres de esteroides de anabolicos é semelhante a dos humanos, mas um pouco mais curta, as meias-vidas do fenilpropionato, decanoato, e esteres de laurato são de 1, 5, e 10 dias respectivamente3 . A mesma tendência seria esperada no homem.

Meia-vida é relacionada com o logarítimo do coeficiente de partição, que é linearmente relacionado ao comprimento de cadeia de carbono, a exceção é que se o ester é incomum como o fenilpropionato. Isto foi demonstrado por James et al3 para o formato por esteres de valerato de testosterona no rato. A meia-vida de propionato de testosterona era aproximadamente de 4 dias, e cada carbono somado ou subtraido daquele comprimento da cadeia mudou a meia-vida em aproximadamente 1,5 dias.

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Como os esteres de essteroides são produzidos, e esteres podem ser feitos de prohormônios?

O método mais conveniente de síntese de esteres de esteroides é a reação do esteroide em uma mistura de 2:1 de piridina e o anidrido do ester desejado: por exemplo, anidrido de propionio seria usado para fazer o ester de propionato. Uma grande quantidade (pelo menos 10 vezes) do anidrido comparado ao esteroide seria necessária. Seria feita a purificação diluindo pelo menos 10 partes de água a cada parte de piridina, adicionando-se 1 parte de éter, decantando a água depois de sacudir, e então lavando com 10 partes de água repetidamente em um funil de separação. Isto seria seguido preferivelmente por recristalização ou cromatografia para purificação.

Esteres não podem ser obtidos de prohormonios de diona, porque eles não têm um grupo de OH. Esteres podem ser obtidos de diol, mas a purificação através da r ecristalização provavelmente não será possível, porque o produto seria uma mistura de esteres 3a e 3ß, o que poderia render uma mistura oleosa ou talvez um sólido amorfo. Mais dificuldades incluiriam o fato que para o diol, o material inicial de alguns fabricantes é consideravelmente de menor pureza do que os 100%. Eu, pessoalmente nem mesmo consideraria injetar o produto da reação anterior sem alguma purificação adicional, além da lavagem com água. Uma consideração mais séria é que, através da esterificação do prohormonio, argui-se se alguém está fabricando uma substância controlada. Dizer o menos, é uma realidade para o veto da Agência Controladora de Drogas (Agência de Vigilância Sanitária), mesmo o moreso cuja posse ou importação constitui crime bastante sério. Então eu não posso recomendar esteres industriais de prohormonios de diol, mas por causa de perfeição de um artigo em esteres de esteroides, pensei em mencionar como eles podem ser feitos e quais são as dificuldades.

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Podemos fazer esteres de Winstrol, Dianabol, etc, para injeção?

Enquanto há vários esteroides orais interessantes que, à primeira vista, seriam candidatos atraentes para fazer esteres, na realidade há razões muito boas para que nenhum desses produtos esteja disponível. Realmente, não há absolutamente nenhum nº 17 'alkilatados esteres de steroides' no mercado.

Primeiro, eles seriam difíceis de sintetizar. O grupo 17 -metil que trabalha para bloquear a reação de enzimas do fígado com a molécula de esteróide também impedirá a reação com o esteróide do material eventualmente usado para fazer o ester.

Mais seriamente, há o fato que um 17-metil também bloquearia enzimas no corpo pela hidrolise (removendo) o ester que seria necessário como resultante do e steroide ativo.

Assim eu não espero que você veja esteres de Winstrol, Dianabol, ou qualquer 17-alkilatados esteroides no mercado, e não recomendo que qualquer um tente a sua fabricação. Eles provavelmente seriam inócuos, ou se eles tiverem alguma atividade, seria muito baixa.

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Resumo, e Implicações Práticas

Esteres de cadeia mais curta devem ser injetados mais freqüentemente do que esteres de cadeia mais longa, se níveis de sangue consistentes são desejados. Níveis de sangue consistentes provavelmente conduzem à maior eficiência de uso da droga e uma maior relação anabolico/androgenica. A atividade de esteres de cadeia longa pode ser imitada por administração freqüente de esteres de cadeia curta.

Embora popularmente difundido que alguma esteres aromatizam mais que outros, não há nenhum apoio para isto na literatura científica, e o conceito faz pouco sentido desde que o próprio ester fica muito longe do local de reação de aromatização. As reivindicações nesta área parecem falidas: por exemplo, na Revista o Mundo Anabólico de 1996 (World Anabolic Review - 1996), o texto é explicito que a comparação feita está entre uma dose semanal de 350 mg de propionato de testosterona.vs uma dose semanal de mais ou menos um grama de enantato de testosterona ou outro ester de cadeia longa. É certamente verdade que, como dizem eles, efeitos colaterais do último serão pronunciados mais do que do primeiro, não é razoável atribuir esta diferença ao ester usado.

Todas as drogas de testosterona aromatizam, e se efeitos estrogênicos não são desejados, então deveriam ser usados os agentes anti-estrogenicos, não importando os esteres usados.

Enquanto a teoria dos efeitos de esterificação de esteroides for interessante e um pouco comp licada, as implicações práticas são simples. Diferenças entre drogas afins são muito mais importantes que diferenças entre esteres da mesma droga. E se o ester for diferente, a diferença fundamental para o fisiculturista está na meia-vida da droga. Meias-vidas mais longas somam conveniência, e meias-vidas curtas permitem que a droga saia do corpo mais depressa. Meia-vida curta também pode permitir liberação de droga rápidamente para acontecer antes do teste de droga (anti dopping test). Propionato de testosterona é então uma droga de escolha para o atleta a ser testado. E se um plano de ciclo breve revezado estiver sendo realizado, uma meia-vida curta permite alta dosagem durante as semanas "sim" com liberação rápida para não inibir os níveis durante as semanas 'não'. Além destas coisas, porém, não há nenhuma diferença significativa entre as drogas resultantes do uso de diferentes esteres.

Referências:

1. Chaudry, M.A.Q.; o James, K.C.; al de et. J. Pharm. Pharmac., 1976, 28, 882-885
2. Chaudry, M.A.Q.; o James, K.C. J. Med. Chem., 1974, 17, 157-161
3. James, K.C.; Nicholls, P.J.; Roberts M. J. Pharm. Pharmac., 1969, 21, 24-27
4. van der Vies, J. Acta Endocrinologica., 1985, 271, 38-44
5. Convenção Norte Americana de Farmacopeia, USP DI,: Informação sobre drogas para o Profissional de Saúde, 1993, 108. Rand McNally, Taunton, Mass.
6. Weinbauer, G.F.; Jackwerth, B.et al. Acta Endocrinol. Copenh., 1990, 122, 432-42
7. Belkien, L.; Schurmeyer, T.; et al . J. Steroid Biochem., 1985, 22, 623-629

ABRAÇO E BONS TREINOS!!!